出身名门
王粲出身于名门望族，他的曾祖父王龚，在汉顺帝时任太尉；祖父王畅，在汉灵帝时任司空，是当时的名士。二人都曾位列三公。王粲的父亲王谦，曾任大将军何进的长史。
初平二年（191年），汉献帝被董卓控制，西迁至长安，王粲也随同前往。当时的著名学者、左中郎将蔡邕一见到王粲，就觉得他是个奇才。当时蔡邕的才学天下闻名，受到满朝官员的敬重，蔡邕府第前经常是车马填巷，他家的客厅也常宾客满坐。一天，蔡邕听说王粲在门外求见，便急忙出迎，连鞋子穿倒了也顾不上。王粲一进门，因为他年纪小，身材又矮，满屋的人都感到很吃惊。蔡邕说：“这位是司空王公（王畅）的孙子王粲，他确实是奇才，让我自愧不如。我家里收藏的书籍文章，应该全部送给他。”
怀才不遇
初平四年（193年），十七岁的王粲受司徒征辟，又被召为黄门侍郎。王粲因为长安局势混乱，没有赴任。不久，他到荆州去投靠自己的同乡、荆州牧刘表。刘表见他状貌不扬，身体孱弱，又不拘小节，所以不太看重他。
建安三年（198年），长沙太守张羡听从桓阶建议，举长沙、零陵、桂阳三郡之兵背叛刘表，刘表发兵讨伐。为了宣传这次出征，就由王粲执笔写了一篇《三辅论》，以示师出有名。其中写道：“长沙不轨，敢作乱违，我牧睹其然，乃赫尔发愤，且上征下战，去暴举顺。”申明用兵乃是为了“去暴举顺”。
建安七年（202年），在官渡之战后两年，袁绍病死，他的两个儿子袁谭、袁尚兄弟阋墙。刘表为了劝和，让王粲起草了《为刘荆州谏袁谭书》和《为刘荆州与袁尚书》。书中劝解袁氏兄弟毋作阋墙之斗，应当联合御侮，既晓之以理，又动之以情，甚有文彩，张溥在《王侍中集题辞》评价两文“词章纵横”。
归附曹操
建安十三年（208年），刘表病死后，王粲力劝刘表的儿子刘琮归附曹操。荆州平定后，曹操任命他为丞相掾，赐王粲爵关内侯。一次，曹操在汉水边设宴款待百官，王粲给曹操敬酒说：“当今袁绍崛起河北，倚仗兵多将广，志在夺取天下，但虽爱惜贤才却不能重用，因此那些奇士终归离他而去。刘表盘踞荆楚，从容不迫，坐观时变，自以为可以仿效周文王。那些避难到荆州来的贤士，都是海内的俊杰，可刘表却不善于任用他们，结果当国家危难之际却无人辅佐他。明公您平定冀州的时候，下车伊始就忙着整顿冀州的军队，收录当地的豪杰各尽其用，因此能称雄天下。等到平定了江、汉，又征召这一带的贤才各居其位，使天下归心，望风归附，文武并用，英雄尽力，这些都是夏、商、周三代开国国君才能做到的事情啊！”后来，王粲又被调任军谋祭酒。
魏王侍中
建安十八年（213年），魏王国建立以后，王粲与和洽、卫觊、杜袭一同被任命为侍中，王粲因博学多识，总能做到对答如流。当时旧礼仪制度废弛殆尽，需要重新制定，王粲与卫觊等负责除旧布新，制定新的典章。据《决疑要注》记载：汉末丧乱时，玉佩断绝消失。而王粲认得旧佩，才重新作之。西晋时的玉佩，都是受法于王粲。
在曹操幕府，王粲不但受到赏识和重用，而且他同曹丕、曹植的关系也相当密切，建立了深厚的友谊。曹丕、曹植非常尊重王粲，他们之间经常有诗赋往还。
据《典略》记载；王粲才高，擅应机辩论。当时，钟繇、王朗等尽管都在魏王国任卿相之职，但一到朝廷奏议，都停笔措手不及。
建安二十一年（216年），王粲随曹操南征孙权。
驴鸣悼亡
建安二十二年（217年）春正月二十四日（2月17日），王粲在返回邺城途中病逝，时年四十一岁。当时的曹丕还是世子，亲率众文士为其送葬。为了寄托对王粲的眷恋之情，曹丕对王粲的生前好友们说：“仲宣平日最爱听驴叫，让我们学一次驴叫，为他送行吧！”于是，一片驴鸣之声响起。这就是著名的驴鸣送葬。葬礼之后，曹植又作《王仲宣诔》，可见二人其交情确实非同寻常。
